В июле 1969 года на окраине калифорнийского Вальехо происходит жестокое нападение: неизвестный стрелок ранит молодую парочку. Это преступление становится первым звеном в цепи ужаса. Вскоре редакции газет получают зашифрованные послания от человека, именующего себя Зодиаком. Он требует опубликовать на первых полосах шифр, якобы раскрывающий его личность, и грозит убить ещё двенадцать человек в случае отказа. К расследованию, помимо полиции, подключаются два непохожих сотрудника «San Francisco Chronicle»: харизматичный, видавший виды репортёр Пол Эйвери и тихий, но дотошный карикатурист Роберт Грейсмит.
Однако Зодиак не ждёт — он снова наносит удар, доказывая, что его угрозы не пустой звук. Каждое новое письмо убийцы — это изощрённая насмешка над властями и медиа, а каждая новая жертва усугубляет панику. Эйвери и Грейсмит, движимые разными мотивами, начинают собственное параллельное расследование, погружаясь в тёмный лабиринт намёков, криптограмм и безумных заявлений маньяка. Их охота за самой неуловимой личностью в истории Калифорнии превращается в навязчивую и опасную игру, где цена ошибки — человеческая жизнь.